Bazylika św. Stefana jest jednym z najstarszych kośćiołów Mediolanu. Początkowo patronem świątynii był San Zaccaria, w X wieku ustanowiono patronat świętego Stefana.
Kamień węgielny pod świątynie wmurowano około roku 417. Fundatorem kościoła był biskup Osio Martynian. Następnie świątynię wielokrotnie przebudowywano, rozbudowywano i odbudowywano. W roku 1070 budowla została doszczętnie strawiona przez pożar. W roku 1075 ruiny przebudowano w nową świątynie w stylu romańskim. W 1594 powierzono główną apsydę oraz zrobiono nowy ołtarz główny. Pod koniec XVII wieku przebudowano zakrystię. Na początku wieku XIX dokonano renowacji kaplic bocznych, z końcem XIX wieku ukończono prace konserwatorskie i oddano bazylikę wiernym.